비만부터 암까지, 만성 질환의 뿌리? 장내 미생물 불균형(디스바이오시스)의 영향과 기전

III. 장내 미생물 불균형과 만성 질환: 기전적 연결 고리

장내 미생물총의 균형이 깨지는 디스바이오시스(dysbiosis)는 숙주의 건강에 광범위한 악영향을 미치며, 다양한 만성 질환의 발병 및 진행과 밀접하게 연관되어 있다. 각 질환별로 디스바이오시스가 어떻게 질병 발생에 기여하는지에 대한 기전적 이해가 깊어지고 있다.

A. 비만 및 제2형 당뇨병(T2D): 에너지 불균형과 대사성 염증

• 연관성: 장내 미생물 불균형은 비만, 제2형 당뇨병(T2D), 대사 증후군(MS)과 강력한 연관성을 보인다. 디스바이오시스는 종종 이러한 대사 질환의 발병에 선행하거나 동반된다.  
   
• 기전:
  • 에너지 수확 증가: 디스바이오시스 상태의 미생물총, 특히 F/B 비율 증가는 (논란의 여지는 있지만) 식단으로부터 더 많은 에너지를 추출하여 에너지 과잉 및 지방 축적에 기여할 수 있다. 무균 쥐는 미생물 이식 후 체지방이 증가한다.  
     
  • SCFA 생산/신호 전달 변화: SCFA는 일반적으로 유익하지만, 비만/T2D에서는 그 프로파일이나 수용체(GPR41/43) 신호 전달 체계의 변화가 에너지 항상성, 식욕, 지방 대사 조절 장애에 기여할 수 있다. 일부 연구는 높은 SCFA 수치를 비만과 연관시킨다. T2D 환자에서는 부티르산 생산균 감소가 흔하며, 이는 장 호르몬(GLP-1, PYY) 분비 감소 및 인슐린 감수성 저하로 이어질 수 있다.  
     
  • 대사성 내독소혈증 및 만성 저등급 염증: 디스바이오시스나 고지방 식단은 장 투과성을 증가시켜("새는 장", leaky gut) 세균 유래 내독소인 LPS(lipopolysaccharide)가 혈류로 유입되게 한다. LPS는 면역 세포의 TLR4 수용체를 활성화시켜 TNF-α, IL-6 등 염증성 사이토카인 분비를 촉진하고, 이는 만성적인 전신 저등급 염증(metaflammation) 상태를 유발한다. 이 염증 상태는 지방 조직, 간, 근육 등에서 인슐린 저항성(IR)을 유발하는 핵심 요인으로 작용하여 T2D 발병에 기여한다.  
     
  • 담즙산 대사 변화: 디스바이오시스는 1차 담즙산을 2차 담즙산으로 전환하는 과정에 영향을 미치며, 변화된 담즙산 프로파일은 FXR과 같은 수용체를 통해 대사 조절에 영향을 미쳐 대사 기능 장애와 연관될 수 있다.  
     
  • 분지쇄 아미노산(BCAA) 대사: BCAA 수치 증가 및 BCAA 합성에 관여하는 특정 미생물(Prevotella copri, Bacteroides 등)의 증가는 인슐린 저항성 및 T2D와 관련이 있다. 미생물의 BCAA 대사가 숙주의 포도당 항상성에 영향을 미친다.  
     
  • 기타 대사산물: TMAO(인슐린 저항성과 연관 ), 이미다졸 프로피오네이트(포도당 내성 손상 ) 등도 관련될 수 있다.  
     
  • 특정 미생물 변화: 대사 건강 및 장벽 기능 개선과 관련된 Akkermansia muciniphila 및 Faecalibacterium prausnitzii의 감소가 흔하다. 일부 비만 환자에서 Lactobacillus reuteri 증가가 관찰되기도 한다. 식단은 이러한 변화에 영향을 미친다 (예: 고지방식은 Bacteroides, Bifidobacterium 감소 유발).  

B. 염증성 장 질환(IBD): 면역 조절 장애와 장벽 붕괴

• 연관성: 크론병(CD)과 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 IBD는 장내 미생물 다양성 감소 및 구성/기능 변화를 특징으로 하는 디스바이오시스와 강력하게 연관되어 있다. 이러한 불균형은 세균뿐 아니라 진균 군집의 변화도 포함할 수 있다.  
   
• 기전:
  • 면역계 과잉 활성화: 유전적으로 감수성이 있는 개인에서 디스바이오시스는 공생 미생물에 대한 부적절하고 과도한 면역 반응을 유발한다. 이는 선천 면역(예: TLR) 및 적응 면역(예: Th1, Th17 세포) 경로 활성화를 통해 만성적인 장 염증을 유발하고 지속시킨다.  
     
  • 장벽 기능 장애 ("새는 장"): 염증과 디스바이오시스는 장 상피 장벽(치밀 결합, 점액층)의 통합성을 손상시킨다. 이로 인해 미생물 항원 및 LPS와 같은 부산물의 투과성이 증가하여 장 점막으로 유입되고, 이는 염증 반응을 더욱 증폭시키는 악순환을 형성한다.  
     
  • 유익균 및 유익 대사산물 감소: SCFA 생산균(예: Faecalibacterium prausnitzii, 클로스트리듐 cluster IV 및 XIVa)의 감소가 흔하게 관찰된다. 대장 상피세포 건강과 항염증 반응에 중요한 부티르산이 고갈된다. Bacteroides 유래 스핑고지질 및 인돌 아크릴산과 같은 트립토판 대사산물 의 감소도 병인에 기여할 수 있다.  
     
  • 병원성 공생균/염증 유발균 증가: 통성 혐기성균(예: 장 부착 침투성 E. coli - AIEC) 및 특정 병원성 공생균(Fusobacterium nucleatum, Ruminococcus gnavus)의 증식이 관찰된다. 이들은 독소, 염증 유발 다당류 , 시데로포어, 콜리박틴 과 같은 독성 인자를 생산하여 상피 세포를 손상시키고, 면역 반응을 회피하며 염증을 촉진할 수 있다.  
     
  • 미생물 대사 변화: 대사 경로의 변화 및 유해 대사산물 생산 가능성이 있다. 한 메타분석 연구에서는 IBD와 연관된 클로스트리듐 유래 지방산 아미드(fatty acid amides)를 발견했으며, 이 물질들은 쥐 모델에서 장 투과성을 손상시키고 염증을 악화시켰다.  
     
  • 환경적 유발 요인: 식단(서구식 식단), 항생제 사용, 스트레스, 감염 등 환경적 요인이 유전적 감수성이 있는 숙주에서 디스바이오시스를 유발하거나 악화시켜 IBD 발병 또는 재발을 촉발할 수 있다.  
     
• 인과 관계 논쟁: 디스바이오시스가 IBD의 일차적인 원인인지, 아니면 염증 환경의 결과인지에 대한 논쟁이 있다. 현재 증거는 양방향 관계를 시사한다. 즉, 미생물이 염증을 유발하고, 염증이 다시 미생물총 구성을 변화시키는 상호작용이 존재한다. 새로 진단받고 치료 경험이 없는 환자에서도 디스바이오시스가 관찰되는 점은 디스바이오시스가 질병 발생에 선행할 수 있음을 시사한다.  
   

C. 우울증 및 불안 장애: 장-뇌 축 교란

• 연관성: 장내 미생물 불균형이 우울증, 불안 장애 등 정신 건강 문제와 연관된다는 증거가 증가하고 있다. 이러한 질환을 겪는 사람들은 건강한 대조군과 비교하여 장내 미생물 구성에 차이를 보이는 경우가 많다.  
   
• 기전:
  • 장-뇌 축 교란: 디스바이오시스는 장과 뇌 사이의 양방향 소통 경로를 교란시킨다.  
     
  • 신경 염증: 디스바이오시스로 인한 장 투과성 증가는 LPS 등 미생물 성분의 전신 유입을 유발하고, 이는 전신 염증으로 이어진다. 염증성 사이토카인은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하거나 뇌에 신호를 보내 신경 염증(neuroinflammation)을 유발할 수 있으며, 이는 우울증 및 불안 장애의 병태생리에 관여하는 것으로 생각된다.  
     
  • 신경전달물질 조절 이상: 장내 미생물은 세로토닌, GABA, 도파민, 노르에피네프린 등 주요 신경전달물질 또는 그 전구체(예: 트립토판)의 생산 및 대사에 영향을 미칠 수 있다. 디스바이오시스는 이러한 신경 활성 물질의 불균형을 초래하여 기분 및 행동에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, Lactobacillus와 Bifidobacterium은 GABA를 생산할 수 있다.  
     
  • HPA 축 조절 장애: 미생물총은 스트레스 반응 시스템인 HPA 축의 발달과 조절에 영향을 미친다. 디스바이오시스는 HPA 축의 과잉 활성화를 유발하여 스트레스에 대한 민감도를 높이고 불안/우울 증상에 기여할 수 있다. 무균 쥐는 HPA 반응 이상을 보이며, 이는 미생물 이식으로 회복될 수 있다.  
     
  • 미주 신경 신호 전달: 미생물 대사산물이나 미생물과의 직접적인 상호작용이 미주 신경 활성을 조절하여 장에서 뇌로 신호를 보낼 수 있다.  
     
• 특정 미생물 변화:
  • 우울증: 종종 미생물 다양성 감소 , 후벽균문(Firmicutes) , 액티노박테리아문(Actinobacteria) , Oscillibacter, Alistipes, Parabacteroides, Streptococcus, Klebsiella 등의 증가 , 그리고 박테로이데테스문(Bacteroidetes), Faecalibacterium, Bifidobacterium, Dialister 등의 감소와 관련이 있다.  
     
  • 불안 장애: 종종 다양성/풍부도 감소 , SCFA 생산균(예: Faecalibacterium) 감소 , 후벽균문 감소 가능성 , 그리고 프로테오박테리아문(Proteobacteria), 푸소박테리아문(Fusobacteria), 박테로이데테스문 , Prevotella, Lactobacillales, Sellimonas, Streptococcus, Enterococcus 등의 증가와 관련이 있다.  
     

D. 심혈관 질환(CVD): 미생물 대사산물의 역할

• 연관성: 장내 미생물 불균형은 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전(HF) 등 심혈관 질환 위험 요인 및 결과와 연관성이 점차 밝혀지고 있다.  
   
• 기전:
  • 트리메틸아민 N-옥사이드 (TMAO): CVD와의 연관성에서 가장 주목받는 대사산물이다. 이는 숙주와 미생물의 협력(metaorganismal pathway)을 통해 생성된다. 즉, 붉은 육류, 계란 등에 풍부한 콜린, 포스파티딜콜린, L-카르니틴과 같은 식이 전구체를 장내 미생물이 트리메틸아민(TMA)으로 대사하고, 이 TMA가 간에서 숙주 효소(FMOs)에 의해 TMAO로 산화된다.  
     
  • TMAO와 CVD 위험: 다수의 메타분석 결과, 혈중 TMAO 농도 상승은 주요 심혈관계 사건(MACE), CVD 사망률, 모든 원인 사망률, 고혈압 위험 증가와 유의하게 연관되었다. MACE, CVD 사망률, 고혈압과의 연관성은 매우 강력한 증거 수준으로 평가된다. 심부전 환자의 예후와도 관련될 수 있다.  
     
  • TMAO의 작용 기전(가설): 죽상동맥경화증 촉진, 내피세포 기능 장애 유발, 염증 반응 증가(CRP 수치 증가와 연관), 혈소판 반응성 증가 및 혈전 형성 위험 증가, 콜레스테롤 대사 이상 등을 통해 CVD 위험을 높이는 것으로 제안된다.  
     
  • TMAO 인과 관계 논쟁: 강력한 연관성에도 불구하고 TMAO가 CVD의 직접적인 원인인지에 대해서는 논쟁이 있다. TMAO 수치는 식단, 신장 기능(TMAO 배설), 숙주 유전 등 여러 요인의 영향을 크게 받는다. 따라서 TMAO가 단순히 불량한 식단, 신장 기능 저하, 또는 전반적인 대사 이상 상태를 반영하는 지표일 뿐 직접적인 원인이 아닐 수 있다는 주장이 제기된다. 멘델리안 무작위 배정 연구 결과도 인과 관계에 대해 상반된 결론을 내놓았다.  
     
  • 염증: 비만/T2D와 마찬가지로, LPS 유입으로 인한 전신 염증 역시 죽상동맥경화증 및 CVD 발병에 기여한다.  
     
  • 기타 대사산물: 디스바이오시스와 관련된 SCFA 프로파일 변화나 담즙산 대사 변화도 CVD 위험에 영향을 미칠 수 있다.  
     

E. 암 (특히 대장암 - CRC): 만성 염증과 발암성 미생물

• 연관성: 장내 미생물 불균형은 특히 대장암(CRC)의 발생 및 진행과 밀접하게 연관되어 있다. CRC 위험은 미생물총을 조절하는 환경 요인(식단, 생활 습관)의 영향을 받는다.  
   
• 기전:
  • 만성 염증: CRC 발병의 핵심 동력이다. 디스바이오시스는 대장 내 염증 유발 환경을 조성한다. 염증은 활성산소종(ROS)/활성질소종(RNS) 생성을 통해 DNA 손상을 유발하고, 세포 증식, 혈관 신생 촉진, 세포 사멸 억제 등을 통해 암 발생을 촉진한다. 만성 염증과 디스바이오시스를 특징으로 하는 IBD는 CRC 위험을 증가시킨다.  
     
  • 특정 발암성 세균:
    • Fusobacterium nucleatum: 혐기성 그람 음성균으로, CRC 조직에서 흔히 증식되어 있으며 진행된 병기, 나쁜 예후, 화학요법 저항성과 관련이 있다. FadA/Fap2 단백질을 통한 부착/침입 , Wnt/β-catenin 신호 전달 활성화 , 종양 면역 미세환경 조절(Fap2를 통한 T 세포/NK 세포 활성 억제) , 부티르산 대사 변화 가능성 , 자가포식 유도 , MSI/CIMP 표현형과의 연관성 등 다양한 기전이 제시된다.  
       
    • Escherichia coli (특정 균주, 예: pks+): 콜리박틴(colibactin)과 같은 유전독소(genotoxin)를 생산하는 특정 균주는 DNA 손상을 유발하여 CRC를 촉진할 수 있다. IBD 및 CRC에서 증가하는 경향이 있다.  
       
    • Bacteroides fragilis (장독소 생산 균주 - ETBF): B. fragilis 독소(BFT)를 생산하여 E-카드헤린을 절단하고 장벽 기능을 손상시키며, Wnt/β-catenin 및 NF-κB 신호 전달을 활성화하고 염증 반응(IL-17)을 유도하여 종양 형성을 촉진할 수 있다. 단, 대부분의 B. fragilis 균주는 비독소성이며 유익하다.  
       
    • Peptostreptococcus anaerobius: CRC에서 증가하며, 쥐 모델에서 TLR과의 상호작용을 통해 대장암 발생을 촉진한다.  
       
    • Streptococcus gallolyticus (이전 S. bovis): CRC 및 균혈증과의 연관성이 잘 알려져 있다.  
       
  • 발암성 대사산물:
    • 황화수소 (H₂S): 황 함유 아미노산으로부터 황산염 환원 세균(SRB, 예: Desulfovibrio)에 의해 생성된다. 고농도에서는 유전독성을 나타내 DNA를 손상시키고, 보호 효과가 있는 부티르산 산화를 억제하며 세포 증식을 촉진할 수 있다. 황 함량이 높은 미생물 식단은 원위부 대장암 및 직장암 위험 증가와 관련 있다.  
       
    • 2차 담즙산 (DCA, LCA): 1차 담즙산이 장내 미생물에 의해 전환되어 생성되며, 고지방 식단은 2차 담즙산 농도를 높인다. DNA 손상, 세포 신호 전달 변경, 염증 유발, 상피-간엽 이행(EMT) 촉진 등을 통해 CRC 발생에 기여할 수 있다.  
       
    • 기타 대사산물: 붉은 육류 대사 과정에서 생성되는 N-니트로소 화합물 등도 발암 가능성이 있다. 반대로, 부티르산은 일반적으로 암세포 사멸을 유도하는 등 보호 효과를 갖는 것으로 여겨진다 (상황 의존성은 존재).  
       
  • 면역 조절 및 회피: 디스바이오시스는 항종양 면역 감시 기능을 손상시킬 수 있다. F. nucleatum은 면역 세포 기능을 직접 억제할 수 있다. 만성 염증은 면역 억제 미세환경을 조성할 수 있다.  
     
  • 식단과의 상호작용: 고지방, 고 붉은 육류, 저섬유질 서구식 식단은 CRC와 관련된 디스바이오시스를 촉진한다 (유해 대사산물 증가, 보호성 부티르산 감소). 식이섬유 발효는 보호 효과가 있는 부티르산을 생성한다.  
     
  • 생물막(Biofilm) 형성: 대장 점막에 형성되는 미생물 생물막(종종 F. nucleatum, E. coli 포함)은 CRC와 연관되어 있으며, 발암 촉진 미세환경을 조성할 수 있다.  
     

표 1: 대장암(CRC) 발병 관련 주요 미생물 및 대사산물 인자

 

인자유형	구체적명칭	주요 작용 기전
세균	Fusobacterium nucleatum	면역 억제(Fap2-TIGIT), Wnt/β-catenin 활성화(FadA-E-cadherin), 염증 유발(TLR4), 화학요법 저항성, 부티르산 대사 변화 가능성, 생물막 형성
세균	Escherichia coli (pks+)	유전독소(콜리박틴) 생산 → DNA 손상, 염증 유발, 생물막 형성
세균	Bacteroides fragilis (ETBF)	BFT 독소 생산 → E-cadherin 절단, 장벽 손상, Wnt/β-catenin & NF-κB 활성화, 염증(IL-17) 유발
세균	Peptostreptococcus anaerobius	TLR 상호작용을 통한 염증 및 종양 형성 촉진
세균	Streptococcus gallolyticus	CRC 및 균혈증과의 연관성 (기전은 덜 명확)
대사산물	황화수소 (H₂S)	고농도에서 유전독성, DNA 손상, 부티르산 산화 억제, 세포 증식 촉진
대사산물	2차 담즙산 (DCA, LCA)	DNA 손상, 세포 신호 전달 변경, 염증 유발, 상피-간엽 이행(EMT) 촉진
대사산물	N-니트로소 화합물	붉은 육류 대사 과정에서 생성, 발암 가능성
대사산물	부티르산 (Butyrate)	(일반적으로 보호 효과) 대장 상피세포 에너지원, 항염증, 암세포 사멸 유도 (단, 특정 유전적 배경에서는 종양 촉진 가능성도 제기됨)

 

이상의 내용을 종합하면, 장내 미생물 불균형은 다양한 만성 질환의 발병과 진행에 깊숙이 관여한다. 특히, 만성 저등급 염증은 디스바이오시스와 여러 질환(비만/T2D, IBD, CVD, CRC, 신경정신 질환)을 연결하는 핵심적인 매개체로 부상하고 있다. LPS와 같은 미생물 유래 물질이 증가된 장 투과성("새는 장")을 통해 전신으로 퍼져나가 염증 반응을 유발하고, 이는 인슐린 저항성, 면역 조절 장애, 신경 염증, 발암 과정 등 다양한 병리 현상을 촉진한다.  

 

또한, 미생물 자체보다는 이들이 생산하는 대사산물이 질병 발생의 중요한 실행자(effector) 역할을 한다는 점이 강조된다. SCFA, TMAO, 2차 담즙산, 황화수소, 트립토판 유도체, LPS, 지방산 아미드 등 다양한 미생물 대사산물들이 숙주의 면역, 대사, 신경계 등 여러 시스템과 상호작용하며 질병 경로에 영향을 미친다. 이는 질병 기전을 이해하고 치료 표적을 발굴하는 데 있어 단순한 미생물 군집 구성 분석을 넘어 기능 유전체학 및 대사체학적 접근이 필수적임을 시사한다.  

 

마지막으로, 장벽 기능의 중요성이 부각된다. 장벽은 유해 미생물 및 그 산물의 전신 유입을 막는 물리적, 생화학적, 면역학적 방어선이다. 디스바이오시스나 염증에 의해 장벽이 손상되면("새는 장"), 유해 물질이 전신으로 퍼져나가 장 외 기관의 질병(T2D, CVD, 간 질환, 신경 염증 등)을 유발하거나 악화시키는 중요한 기전이 된다. 따라서 장벽 기능을 강화하고 회복시키는 전략은 다양한 만성 질환 예방 및 치료의 핵심 목표가 될 수 있다.  

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